На 26 јули 1963, рано наутро во 5.17, катастрофален земјотрес го разруши заспаното Скопје. Сликите и вестите од оваа катаклизма, во која загинаа повеќе од 1000 луѓе, се најдоа на првите страници од светските медиуми. Потребата за мобилизација во надминувањето на уништувачките последици беше огромна и со планетарни димензии... “Скопје не е филм, тоа не е трилер во кој го насетуваме главниот настан. Тоа е концентрат на човековата борба со природата, но и резултат што вдахнува за нова борба, а не за прифаќање порази”. Жан Пол Сартр, 1963
Солидарноста на светската и југословенската заедница во обновата на Скопје се изрази и со првите спонтани донации на уметнички дела. Такви на пример беа донациите на италијанскиот сликар Џузепе Сантомазо и германскиот графичар Хап Грисхабер, како и оние од приватната колекција на хрватскиот колекционер Герхард Ледиќ. Уште една спонтана реакција во овој период уследи и од познатиот црногорски и српски уметник Петар Лубарда, кој ги подари сите дела од неговата самостојна изложба во таа 1963 година. Напоредно со овие индивидуални гестови, Меѓународното здружение на ликовни уметници (AIAP) упати апел за помош во создавањето збирка на уметнички дела со која ќе ја поттикнат културната обнова на градот. Првата таква акција ја организираше италијанската секција на AIAP, а со истата цел во Франција е формиран Комитет за помош на Скопје, кој го раководи познатиот писател и историчар Жан Касу; во Комитетот во Англија учествуваат сликарите Денис Боуен, Кенет Коуц-Смит, Питер Брд и скулпторот Џеси Воткинс.
Овие првични донации и активности, како и оние што следеа потоа од меѓународните здруженија на критичарите (AICA), музеите (ICOM) и други организации и поединци, придонесоа во Скопје да пристигне, само неколку месеци по земјотресот, збирка од над сто уметнички дела. Овој податок, здружен со визионерството на неколку врвни македонски политичари, уметници и личности од јавниот живот, ја покренаа идејата за формирање на Музеј на современата уметност.
Комисијата за изработка на основачката програма на Музејот на современата уметност на своите први состаноци во есента 1963 година ја подготвува идејната скица за идната зграда на МСУ. Полскиот архитект и урбанист Адолф Циборовски, за локација на Музејот го предлага брдото Кале во средиштето на скопската долина. Изборот на локацијата е мотивиран од урбанистичкиот план за Калето кој е замислен да се уреди како комплексен парк-музеј, во кој Музејот на современата уметност ќе доминира над градската панорама како средишен споменик и симбол на светската солидарност во обновата на Скопје.
Иако првично без галериски простор, младиот и посветен тим на МСУ организира повремени изложби во различни галерии во Скопје. Посебно значаен и успешен е периодот од 1966 до 1970 година, кога Музејот успева да добие изнајмен галериски простор во центарот на Скопје, каде што организира динамична изложбена активност како изложбите на Ханс Хартунг и Ана-Ева Бергман, Поп-арт графика (Ворхол , Лихтенштајн, Веселман, Дајн, Розенквист и др.), графичките дела на Пикасо и редица самостојни изложби на македонски и југословенски уметници, што има значително влијание во ликовната практика во Македонија. Овој тренд ќе добие уште поголем квалитет со отворањето на новата зграда на МСУ во 1970 година и со поставувањето на првата Постојана поставка, во која за прв пат интегрално е претставена музејската колекција. Постојаната поставка доживеа уште две верзии во 1981 и 1986 година, вклучувајќи ги сегашните донации и аквизиции. Почнувајќи од 1992 година делата од збирката се претставени преку променливи тематски изложби. Покрај обемната изложбена програма, МСУ е единствената институција во Македонија која поседува архиви за македонската уметност. Музејот од самиот почеток ја претставува современата уметност во сите нејзини визуелни и перформативни варијанти. Значаен дел од музејската активност се состои и од редовни интердисциплинарни програми со гости предавачи од различни теоретски дисциплини кои се занимаваат со актуелни прашања на културата и општеството во денешно време. Проширувањето на специфичните образовни програми има за цел да ја доближи уметноста до јавноста. Во понатамошното промовирање на овие намери, треба да се спомене и издавањето на The Large Glass Journal, единствениот периодичен весник во Македонија посветен на визуелните уметности и современата култура и теорија
